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Das "Montageband" der natürlichen Antibiotikaproduktion (Bild: Stachelhaus/Hahn)
Antibiotika: Erreger mit den eigenen Waffen schlagen

Die zunehmende Resistenz und schnelle Anpassungsfähigkeit von Krankheitserregern macht den Ärzten zu schaffen. So bleiben die eingesetzten Antibiotika immer häufiger wirkungslos. Auf der Suche nach nach neuen Wirkstoffen haben Wissenschaftler jetzt einen Schlüssel für die Antibiotikabildung gefunden. Das eröffnet den Weg zu zahlreichen neuen Antibiotikakandidaten.

"Unser Ziel ist es", erklärt Dr. Martin Hahn, "die Mikroorganismen mit ihren eigenen Waffen zu schlagen und ihre eigenen Maschinerien zur Erzeugung neuartiger Medikamente auszunutzen." Hahn und Kollege Dr. Torsten Stachelhaus vom Fachgebiet Chemie der Philipps-Universität Marburg richten deshalb ihren Forschungsschwerpunkt auf Peptidantibiotika

Peptidantibiotika - die von vielen Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen als Produkte des Sekundärstoffwechsels erzeugt werden - verfügen über ein breites Wirkungsspektrum in der Medizin. Normalerweise erfolgt die Biosynthese von Proteinen an speziellen Zellorganellen, den Ribosomen. Diese übersetzen eine im Erbgut gespeicherte, genetische Information in eine Aminosäurekette. Peptidantibiotika werden dagegen an so genannten nichtribosomalen Peptidsynthetasen gebildet.

Deren Syntheseprinzip ähnelt in mancher Hinsicht einem Montageband. Mehrere hintereinander geschaltete Montageplätze (katalytische Enzyme) sorgen dafür, dass jeweils ein bestimmtes Bauteil (Aminosäure) ausgewählt, bearbeitet und in das wachsende Produkt (Peptidantibiotikum) eingebaut wird. Jeder Montageplatz ist dabei mit mindestens drei Arbeitern besetzt, die sich die Arbeitsschritte "Greifen", "Bearbeiten" und "Montieren" teilen. Jeder Arbeiter am Band entspricht, zurückübersetzt in die Welt der Moleküle, einer bestimmten katalytischen Struktur oder Domäne innerhalb der Peptidsynthetasen.

Gegenüber der "normalen" ribosomalen Proteinbiosynthese steht der nichtribosomalen Synthese ein größerer Vorrat an Bauteilen zur Verfügung. Sie ist nämlich in der Lage, neben natürlichen L-Aminosäuren auch deren Spiegelbilder sowie unnatürliche Aminosäuren einzubauen. (Als natürliche Aminosäuren werden dabei diejenigen 21 Aminosäuren bezeichnet, auf denen alle Proteine basieren, die vom menschlichen Körper erzeugt werden. Alle anderen sind "unnatürlich".) Darüber hinaus finden sich an einigen Montageplätzen weitere Arbeiter, die einen Baustein zusätzlich modifizieren können und so eine noch größere Produktvielfalt erzeugen können.

In den meisten Mikroorganismen erfolgt der Zusammenbau der Peptidantibiotika sogar gleich an mehreren Montagebändern, es wirken also mehrere Peptidsynthetasen auf geordnete Weise in einem so genannten Biosynthesekomplex zusammen. Stachelhaus und Hahn gelang es nun, die strukturelle Basis dieser Interaktion zwischen verschiedenen Synthetasen innerhalb eines Komplexes aufzuklären.

Dadurch war es ihnen möglich, die Reihenfolge der Synthetasen innerhalb eines Komplexes neu zu arrangieren. Außerdem erreichten sie, dass selbst Enzyme aus unterschiedlichen Biosynthesekomplexen miteinander kommunizieren. Um im Bild des Montagebands zu bleiben: Arbeiter können ihr Produkt nun nicht mehr nur an ihren Nebenmann, sondern auch an andere Kollegen selbst an anderen Montagebändern weiter reichen. Das Ergebnis: Die Produktvielfalt wächst und damit die Zahl der produzierten Peptidantibiotika, die schließlich auf ihre Wirkung beim Menschen getestet werden können.

Diese neu gewonnene Vielfalt ist sehr Erfolg versprechend. Denn bereits auf natürlichem Wege nutzen Mikroorganismen den Montagebandmechanismus für die Synthese sehr wirksamer Peptidwirkstoffe wie zum Beispiel das klassische Antibiotikum Penicillin. Auch so moderne Vertreter wie das Reserveantibiotikum Vancomycin oder das nach Organtransplantationen verabreichte, möglichen Abstoßungsreaktionen des Körpers entgegenwirkende, Immunsuppressivum Cyclosporin A werden "am Montageband" hergestellt. Einige der nun neu hinzukommenden Peptidantibiotika, so ist zu erwarten, dürften sich daher ebenfalls als sehr wirkungsvoll erweisen.

Durch die Aufklärung der strukturellen Basis, die für die spezifische Interaktion zwischen zwei Synthetasen verantwortlich ist, bietet sich eine Vielzahl von Möglichkeiten, um im Reagenzglas (in vitro) wie auch direkt in der Zelle (in vivo) neue Peptidantibiotika zu erzeugen. Durch geeignete Manipulationen der entsprechenden Montagebänder können auch einzelne Bausteine innerhalb eines Peptidantibiotikums gezielt verändert werden. Auf diese Weise ließen sich zum Beispiel bereits bekannte Wirkstoffe in ihrer Struktur modifizieren, um deren Wirkungseigenschaften zu verbessern.

WANC 07.04.05
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